Tato studie poprvé systematicky propojuje klinická lipidomická data s mechanistickými experimenty na buněčné a molekulární úrovni. Zatímco předchozí práce dokumentovaly snížené hladiny LysoPC v plazmě onkologických pacientů, tato studie jde dál a identifikuje konkrétní enzymatickou cestu přes ACSL5, která zprostředkovává vliv LysoPC na chování nádorových buněk. Zároveň je nutné číst tato data opatrně – jde převážně o preklinické výsledky a přímý kauzální vztah v lidské populaci zatím prokázán nebyl. Studie nicméně zakládá solidní mechanistický základ pro navazující výzkum.
Komentuje Ing. Denisa Stránská, Ph.D.
Typ studie
Kombinovaná studie zahrnující prospektivní klinické observační studie (case-control design) a preklinické experimenty (in vitro na buněčných kulturách, in vivo na xenograftovém myším modelu). Klinická část dokládá asociace, nikoli kauzalitu; preklinická část testuje mechanismy v kontrolovaných laboratorních podmínkách, jejichž přenositelnost na lidský organismus vyžaduje ověření v klinických studiích.
Autoři a pracoviště
Linlin Zhang¹·, Xuanqi Liu²·, Yifei Liu³, Furong Yan¹·³, Yiming Zeng³, Yuanlin Song¹·²·⁴, Hao Fang⁵, Dongli Song¹·²·⁴, Xiangdong Wang¹·²·⁴
¹ Department of Pulmonary and Critical Care Medicine, Zhongshan Hospital, Fudan University Shanghai Medical College, Shanghai, Čína
² Shanghai Institute of Clinical Bioinformatics, Shanghai, Čína
³ Center of Molecular Diagnosis and Therapy, The Second Hospital of Fujian Medical University, Quanzhou, Čína
⁴ Shanghai Engineering Research for AI Technology for Cardiopulmonary Diseases, Shanghai, Čína
⁵ Department of Anesthesiology, Zhongshan and Minhang Hospital, Fudan University, Shanghai, Čína
*Linlin Zhang a Xuanqi Liu přispěli k článku rovnoměrně jako první autoři.
Předmět výzkumu
Studie si kladla za cíl (1) zmapovat změny hladin LysoPC v plazmě a plicní tkáni u pacientů s rakovinou plic v porovnání se zdravými osobami a pacienty s nerakovinovými plicními onemocněními, (2) určit přímé účinky exogenního LysoPC na proliferaci a biologické chování plicních nádorových buněk a (3) odhalit molekulární mechanismus těchto účinků se zaměřením na roli enzymu ACSL5 a příslušných signálních drah.
Klíčová zjištění
- Plazmatické hladiny LysoPC (frakcí 16:0, 18:0, 18:1, 18:2) byly statisticky významně nižší u pacientů s rakovinou plic (n = 96) ve srovnání se zdravými osobami (n = 290, p < 0,01); stejný pokles byl potvrzen i v plicní tkáni (n = 10 párů nádor/parakarotická tkáň, p < 0,05). Naproti tomu u akutní pneumonie (n = 120) a COPD (n = 66) byly hladiny LysoPC statisticky zvýšené.
- Exogenní LysoPC tlumil proliferaci plicních nádorových buněk (buněčné linie SPC-A1, NCI-H661, NCI-H1650) závisle na dávce a čase; v xenograftovém myším modelu byl pozorován pomalejší růst nádoru a nižší nádorová hmotnost u zvířat s podávaným LysoPC.
- LysoPC zvyšoval expresi ACSL5 způsobem závislým na čase a dávce a aktivoval metabolismus mastných kyselin prostřednictvím signálních drah PI3K/mTOR a Ras/ERK; výsledkem byla dysfunkce mitochondrií, zvýšená oxidace mastných kyselin a zvýšená produkce reaktivních forem kyslíku (ROS).
- Knockdown ACSL5 pomocí siRNA vedl k výraznému snížení citlivosti nádorových buněk vůči inhibičnímu účinku LysoPC, včetně snížení produkce ROS a zpomalení apoptózy; overexprese ACSL5 naopak citlivost zvyšovala.
- Analýza dat z databáze Kaplan-Meier Plotter ukázala, že pacienti s vysokou expresí ACSL5 v nádorové tkáni měli statisticky lepší desetiletou celkové přežití a bezpříznakové přežití u adenokarcinomu a spinocelulárního karcinomu plic (p < 0,01, resp. p = 0,016).
- Na základě analýzy databází scRNA-seq (GSE128169, GSE131907, GSE136831) byla exprese ACSL5 mRNA zvýšena v řasinkových, pohárkovitých a club buňkách u pacientů s adenokarcinomem plic oproti zdravým a oproti pacientům s COPD, IPF a SSC.
Omezení studie
Autoři studie sami uvádějí následující omezení: u klinické části nebyla systematicky hodnocena prognóza pacientů, jejich léčebný postup ani přímá korelace hladin LysoPC s expresí ACSL5 v nádorové tkáni. Distribuce LysoPC přímo v maligní a peri-nádorové tkáni zůstává předmětem dalšího výzkumu. GAPDH byl použit jako referenční gen pro normalizaci, přičemž autoři sami upozorňují, že jeho exprese může být v metabolickém kontextu ovlivněna dalšími faktory. Počet zvířecích experimentů byl omezený a efekt ACSL5 in vivo nebyl statisticky významný. Výsledky nelze bez dalšího ověření přenášet na klinické podmínky u lidí.
Tématu jsme se věnovali také v blogovém článku Lysofosfolipidy a metabolismus nádorových buněk plic: co ukázal nový výzkum.
Plný text studie
Ing. Denisa Stránská, Ph.D. vystudovala organickou chemii na VŠCHT Praha a doktorát získala na Farmaceutické fakultě Univerzity Karlovy v Hradci Králové. Od roku 2005 se věnuje vývoji nových typů léčivých přípravků. Je spoluautorkou produktů LYNOVA a více než dvacet let propojuje výzkum v oblasti farmacie, nanotechnologií a funkční podpory lidského organismu. Je spoluautorkou řady odborných publikací v recenzovaných mezinárodních časopisech.
Prezentované výsledky pocházejí z uvedených vědeckých publikací a jsou shrnuty pro informativní účely. Lynova je registrována jako doplněk stravy — výsledky studií nelze interpretovat jako přímý léčebný účinek produktu. Před užíváním se poraďte se svým lékařem.
